当前速看：为银屑病外治找“更优解”

2023-05-30 09:08:41来源：健康报

(资料图)

□ 本报记者崔芳

特约记者钟艳宇

头面部、躯干、四肢皮肤有红色斑片，表面覆盖银白色鳞屑，白屑大量脱落，衣服上就像撒了一层雪……“银屑病俗称‘牛皮癣’，是一种常见皮肤病。”北京大学人民医院皮肤科主任张建中介绍，中国有句古话叫“内不治喘，外不治癣”，充分说明这种病的顽固、难治。

在过去的30多年里，国际上在银屑病外用药研发方面一直没有大的突破。张建中团队完成的“一种银屑病新药芳香烃受体调节剂的研发”项目取得重大突破，近期获得2022年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

磨人的病，缺位的药

张建中说，银屑病是一种慢性、复发性、炎症性的皮肤科疾病，常常伴随患者终生，我国约有700万名患者。银屑病不是单纯的皮肤病，往往还合并其他系统合并症，如代谢综合征、心血管疾病等，严重影响患者的健康，甚至可危及患者生命。

该病还会对患者造成不可忽视的心理影响。“很多患者曾经有过轻生的念头。”张建中说，研究发现，大部分银屑病患者存在心理方面的问题，而心理问题会导致银屑病加重，形成恶性循环。

1984年的一项流行病学调查显示，银屑病在我国的患病率为0.12%。2008年，北京大学人民医院皮肤科牵头开展了全国第二次银屑病流行病学调查，发现银屑病患病率达0.47%，较20年前大幅升高。研究还发现，银屑病初发年龄在青少年，在中壮年出现高峰。“这正是学习、工作和婚恋的关键期。”张建中表示，此时患银屑病对患者意味着什么不言而喻。

张建中回忆起患者讲述的尴尬经历。一名患者是商务人士，每次出差住酒店就需要付一次性床单费，因为酒店说他睡过的床单别人不能再用了。有的患者结婚后发病，由于家人不理解，只好夫妻分床睡。不少患者因为患病，决定放弃婚恋。

早年间，张建中接诊过一名年仅9岁的重度银屑病患儿，全身大面积皮损让她无法上学。在剥脱性皮炎的侵袭下，小姑娘一天要掉几两皮屑。“皮肤是身体的第一道防线，防线失守了，水分、电解质容易丢失，细菌、病毒就容易进来，一旦发生感染，很可能危及生命。”张建中说，后来女孩继发了关节炎，眼看着关节变形，治疗却难以奏效，家长心痛、绝望。

据了解，外用药是银屑病的基础治疗方法，90%的银屑病患者需要外用药治疗。张建中记得，他刚当皮肤科医生时用白降汞软膏、水杨酸乳膏甚至氮芥软膏为患者治病，疗效差且副作用多。“能有一款疗效好、副作用少的药，是患者和皮肤科医生的共同心愿。可是多年来，银屑病外用药研发一直没有突破，我国的大部分药物为仿制药。”这让张建中有了强烈的挫败感和无力感。

“什么时候能有个疗效好的药，把银屑病控制住啊！”张建中说，从年轻时起，他就常常这样想。在他从医30年后，2009年的一天，陈庚辉找上门来。

“门”堵死了，开“窗”寻路

1999年，生物学博士陈庚辉和当时很多国际同道一样，试图通过深入研究自然界的动植物来寻找新的药物。在一种土壤线虫的共生细菌代谢产物中，他们分离出一种能治疗炎症性和自身免疫性疾病的小分子化合物。按照常规做法，他们试着开发口服药、注射剂等。但这个化合物在体内代谢太快了，很快降解，无法进行系统用药。

“门”堵死了，陈庚辉陷入沉思：就这样失败了？难道没有“窗户”？可不可以试一下外用药？说干就干，他和团队进行了外用给药试验，结果发现，该化合物透皮吸收好，或可用于治疗皮肤病。有了这个苗头，陈庚辉意识到，需要临床研究专家的帮助。接下来的几年间，他多方寻访合适的合作对象，直到2009年找到张建中。

眼前的陈庚辉，独自一人，背着个背包，风尘仆仆，眼中不乏期待。是一个推销“神药”的皮包公司，还是真有“金刚钻”？张建中拿不准，让他展示一下相关资料，找了两个专家一起评估。一看资料，张建中兴趣来了：“有戏！咱们试一试！”

于是，在国家科技“十二五”重大专项“重大新药创制”课题的支持下，一群药学专家、制药专家、临床专家和企业合力攻关，历时10多年，终于成功研发出本维莫德乳膏。

张建中临床研究团队针对该药开展的临床试验，漫长而艰难。临床Ⅰ期研究在健康成人志愿者身上证明了药物的安全性；Ⅱa期研究证实了药物对银屑病患者的安全性，并初步观察到疗效；Ⅱb期的多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，确定了该药的最佳浓度。关键性的临床Ⅲ期研究，是一项大样本、多中心、随机双盲、安慰剂和阳性药对照研究，入组686名银屑病患者。用药12周后，本维莫德乳膏组有50.4%的患者银屑病面积严重性积分较基线下降75%或以上，明显高于安慰剂组（13.9%）。

最令他们惊喜的是，相较此前外用药停药后很快复发，本维莫德的缓解期更长。“在40周的随访期中，仅有50.8%的患者复发，中位复发时间为36周，是既往药物缓解期的6倍以上。”张建中兴奋地说，“这完全出乎我们的想象。”

2017年，张建中代表研究团队在美国皮肤科学会年会上报告了Ⅲ期临床试验结果，引起国际皮肤科界的震动。经过国家药监局药品评审，2019年5月，本维莫德乳膏在中国率先上市，中国诞生了一个领先全球的新药。

走向世界，还在继续

回顾10年来的研究，张建中认为，最大的挑战在于缺乏经验。“本维莫德的研发过程也是学习和探索的过程，从临床前研究、作用机制研究到临床试验方案设计，都要从头学起。”他说，“得益于药物合成、药理、药代、制药、临床、药评、统计等各方面专家的团结协作、共同摸索，研发才能最终成功。”

本维莫德作为一种非激素类小分子药，是一种芳香烃受体调节剂，在既往的药物分子中没有记录，是具有我国自主知识产权的全球首创一类原研新药。“我国2010—2020年上市的1404个新药中，仅有3个一类原研新药，本维莫德是其中唯一走向国际的药。”张建中介绍，“2022年，国际知名药企购买其海外开发权的同类药物也顺利在美国上市。国际皮肤科同行认为，本维莫德是继1980年维生素D3衍生物上市以来又一个划时代的新药。”

据悉，本维莫德2020年进入国家医保目录，至今已为近20万名银屑病患者解除了病痛，创造了巨大的社会效益和经济效益。“我们这个项目还没有结束。”张建中说，在本维莫德乳膏上市后，北京大学人民医院牵头开展了对该药的长期疗效和安全性研究（Ⅳ期临床研究）。针对本维莫德对特殊类型银屑病疗效的真实世界研究，已在全国多家医院展开。另外，本维莫德乳膏治疗其他炎症性皮肤病（如特应性皮炎）的Ⅱ期临床试验也已展开。

“我们计划在对其作用机制和药代动力学特点研究的基础上，继续深入探索。”张建中说。

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